Élucidation des conversions conformationnelles associées à l’auto-assemblage amyloïde

Mathilde Fortier^a, Margaryta Babych^a, Phuong Trang Nguyen^a, Mélanie Côté-Cyr^a et Steve Bourgault^a.

^aDépartement de chimie, Université du Québec à Montréal, Québec, Canada

De nombreuses maladies orphelines sont associées au repliement erroné de protéines et de leur agrégation et accumulation tissulaire subséquente. Collectivement, les amyloïdoses affectent une portion importante de la population. Le développement d’approches thérapeutiques ciblant ces pathologies demeure limité par un manque de compréhension du mécanisme d’auto-assemblage et des espèces quaternaires générées. Dans ce contexte, en utilisant l’islet amyloid polypeptide(IAPP) comme modèle de protéine amyloïdogénique, les mécanismes d’oligomérisation et de cytotoxicité ont été étudiés. L’IAPP est une hormone de 37 résidus co-sécrétée avec l’insuline par les cellules-β pancréatiques et affiche un pont disulfure et une extrémité C-terminale amidée, deux structures nécessaires à son activité biologique. L’IAPP est fortement enclin à l’agrégation amyloïde sous conditions physiologiques et sa déposition tissulaire est associée au diabète de type II. Plusieurs hypothèses ont été proposées quant aux intermédiaires transitoires présents lors la phase de nucléation, telles les intermédiaires hélicoïdaux, les brins-β(région 20-29), ou ceux en épingles (β-hairpin). En appliquant diverses modifications ciblées dans la région 8-18, dite pseudo-hélicoïdale de l’IAPP, nous avons évalué si les intermédiaires hélicoïdaux constituent une espèce quaternaire on-pathway de l’auto-assemblage. La substitution de Ala en position 13 par une proline ou une glycine déstabilise la conformation hélicoïdale, ce qui accélère l’auto-assemblage de IAPP et augmente sa toxicité envers les cellules-β. À l’inverse, sa stabilisation par une 2-méthylalanine, reconnue pour favoriser les hélices-α, n’affecte pas ces deux paramètres. Les résultats émanant de cette étude permettront d’élucider les intermédiaires transitoires, supportant ainsi le développement d’approches thérapeutiques ciblant les maladies amyloïdes.