Édition de génome in vivo dans un modèle murin de tyrosinémie héréditaire de type I

Rivest, JF¹; Goupil C¹; Carter, S¹; Doyon, Y¹

^{1 : Axe Reproduction, santé de la mère et de l’enfant, Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval}

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT1) est une maladie génétique orpheline dont la prévalence est particulièrement élevée dans certaines régions du Québec. La HT1 est causée par l’absence d’une copie fonctionnelle du gène FAH qui code pour la fumarylacétoacétate hydrolase, la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. L’absence de cette enzyme résulte en l’accumulation de métabolites toxiques qui entraînent des syndromes hépataux-rénaux graves menant généralement à l’hépatocarcinome. La prise de nitisinone (NTBC), un inhibiteur de l’enzyme HPD située en amont de l’enzyme FAH dans cette voie catabolique, permet aux patients HT1 de survivre jusqu’à l’âge adulte, mais ils demeurent à fort risque d’hépatocarcinome.

Nous présentons deux stratégies d’édition génique in vivo pour corriger au foie le phénotype de souris Fah^Δexon5, un modèle de HT1. Nous montrons d’abord que la réorientation métabolique engendrée par l’invalidation du gène Hpd murin par la nucléase St1Cas9 permet de corriger rapidement le phénotype de HT1 à long terme. Nous présentons également une stratégie de correction du gène Fah par réparation par homologie (HDR) qui permettrait de corriger la majorité des mutations connues pour causer la HT1 chez l’humain (95/98). Nos données préliminaires indiquent que la coadministration d’une paire nucléase-ARN guide ciblant le premier intron du gène Fah murin et d’un ADN donneur de réparation comprenant la séquence codante des exons 2-14 du gène FAH humain permet de corriger le phénotype des souris Fah^Δexon5. Les approches présentées ici pourront être utilisées pour le développement de traitements novateurs pour d’autres maladies orphelines.