Fam172a interagit avec Ago2 comme régulateur de multiples aspects du développement oculaire

E. Leduc¹, F.-A. Bérubé-Simard^1,2, M. Oubaha¹ et N. Pilon¹

¹Département des sciences biologiques, Université du Québec à Montréal, Montréal, Canada
²Centre de recherche du Centre hospitalier universitaire de Québec, Université Laval, Québec, Canada

Le syndrome CHARGE - Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Retarded growth and development, Genital abnormalities and Ear anomalies - est une maladie génétique rare engendrée par un défaut de développement des cellules de la crête neurale (CCNs). Le modèle de souris Toupee (Fam172a^Tp/Tp), généré par mutagénèse insertionnelle du gène Fam172a, récapitule le syndrome CHARGE et présente, entre autres anomalies, le colobome oculaire, mais également de la microphtalmie et de l’anophtalmie. À ces anomalies, formant le spectre MAC, se sont récemment ajoutées l’énophtalmie et la déplétion des cellules ganglionnaires, permettant ainsi l’association entre une mutation de Fam172a et un vaste éventail d’anomalies oculaires. Des coupes histologiques ont révélé les premiers signes d’altération du développement de la cupule optique au stade embryonnaire E11.5. De façon intéressante, l’analyse transcriptomique des CCNs de Fam172a^Tp/Tp précédant l’apparition des défauts, à E10.5, montre une dérégulation importante de gènes clés du développement oculaire (Mitf, Sox2, Tfap2a, Yap1,…). Parallèlement, de précédentes expériences ayant démontré que Fam172a est un cofacteur d’Ago2 dans la régulation de l’épissage alternatif et de la transcription, le modèle double mutant Ago2^cKO/cKO::Fam172a^Tp/+ a été généré par délétion d’Ago2 dans les CCNs. L’incidence accrue de colobome et de microphtalmie chez ces individus a permis d’élaborer l’hypothèse selon laquelle Fam172a agit en tant que cofacteur d’Ago2 lors du développement oculaire via la régulation de la transcription de gènes mi-précoces du développement. La caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués pourrait alors permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour des pathologies oculaires associées - et non associées - au syndrome CHARGE.