Ismaël Alidou-D’Anjou¹, Sophie Sleiman¹,Kristin Kernohan², Zornitza Stark³, Xiaomin Dong³, Patrick Frosk⁴, Aizeddin Mhanni⁴, John Christodoulou³, Kym M. Boycott² et François Dragon¹

¹ CERMO-FC, Département des sciences biologiques, UQAM
² Department of Genetics, CHEO Research Institute, University of Ottawa
³ Murdoch Children’s Institute and Department of Paediatrics, University of Melbourne
⁴Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba

Une nouvelle maladie rare a été identifiée chez des Canadiens et Australiens qui présentent des troubles neurologiques graves. Le séquençage des exomes a montré que les patients portent des mutations hétérozygotes composées dans le gène SHQ1. La protéine SHQ1 participe à l’assemblage des petites RNP de la famille H/ACA. La plupart des RNP H/ACA se localisent au nucléole (ce sont des snoRNP) où elles convertissent certaines uridines des ARNr en pseudouridines. Cette modification épigénétique est effectuée par une des composantes de la snoRNP, la pseudouridine synthase dyskérine. SHQ1 interagit avec la dyskérine dans le cytoplasme pour l’escorter jusqu’au noyau.

Comme SHQ1 est très conservée chez les eucaryotes, nous avons utilisé la levure comme organisme modèle pour élucider les mécanismes moléculaires qui sont perturbés par les mutations dans SHQ1. Nos analyses révèlent que l’accumulation des snoRNA H/ACA et la production des ribosomes sont altérées dans les cellules mutantes. Le système double-hybride a été utilisé pour évaluer l’effet des mutations sur la liaison de SHQ1 à la dyskérine. Nos résultats montrent que chacune des mutations ponctuelles dans SHQ1 diminue fortement la stabilité de l’interaction avec la dyskérine. Ceci suggère que les mutations dans SHQ1 pourraient affaiblir l’interaction avec la dyskérine et perturber son transport jusqu’au noyau.

Nos résultats montrent que les mutations dans SHQ1 conduisent à un défaut de production des ribosomes. Nous pensons que cette nouvelle maladie rare pourra joindre le liste des ribosomopathies, ces maladies qui présentent des défauts de production ou de fonctionnement des ribosomes.